１９２２年初，楊開慧加入中國共產(chǎn)黨。同年，毛澤東建立了中共湘區(qū)委員會(huì)，任區(qū)委書記，楊開慧擔(dān)任區(qū)委的機(jī)要和交通聯(lián)絡(luò)工作。他們的家，長沙市郊清水塘２２號(hào)，就是區(qū)委所在地，楊開慧成了毛澤東的助手。她經(jīng)常往來于文化書社、船山學(xué)社等黨的秘密聯(lián)絡(luò)點(diǎn)，傳送黨的文件和指示，協(xié)助毛澤東收集資料，抄寫文稿，同時(shí)精心照料毛澤東的生活起居，使他有精力從事日益繁重的革命工作。

１９２３年４月，毛澤東到上海黨中央工作。楊開慧帶著岸英和岸青兩個(gè)孩子也來到上海，除繼續(xù)協(xié)助毛澤東工作外，還到工人夜校講課。一年后，她又隨毛澤東回到韶山開展農(nóng)民運(yùn)動(dòng)，在農(nóng)民夜校擔(dān)任教員。１９２７年初，毛澤東對(duì)湖南農(nóng)民運(yùn)動(dòng)進(jìn)行考察，楊開慧把大量的調(diào)查材料進(jìn)行分類整理，工整地抄寫下來。３月，毛澤東《湖南農(nóng)民運(yùn)動(dòng)考察報(bào)告》在中共湖南區(qū)委機(jī)關(guān)報(bào)《戰(zhàn)士》上首次刊登，里面也凝聚了楊開慧的心血。