在大革命面臨失敗的危急關頭，蔡和森對黨內右傾機會主義錯誤進行了嚴肅批評，并多次提出應對危局的建議。在黨的八七會議上，他支持毛澤東的正確意見，主張土地革命和獨立開展武裝斗爭，為黨確立土地革命和武裝反抗國民黨反動派的總方針起了重要作用。會后，他作為中共中央特派員，赴天津參與組建和領導中共中央北方局的工作，并任北方局委員、宣傳部部長。９月２２日，中共順直省委召開活動分子會議，他在會上傳達八七會議精神，全面總結五大以來黨的經驗教訓。１９２８年６月至７月在莫斯科舉行的中共六大上，蔡和森認真總結土地革命戰爭初期的經驗教訓，指出中國社會具有不平衡的特點，闡明在農村開展武裝斗爭、建立紅軍、開辟割據局面的可能性，并當選為中央政治局委員、常委，兼任中央宣傳部部長。六大后，他回國參與中央領導工作。１９２８年底作為中共駐共產國際代表團成員派駐莫斯科。

１９３１年初，他回國參與中央領導工作，３月被派往廣東工作，擔任中共兩廣省委書記。同年６月因叛徒出賣在香港被捕，隨即被港英當局引渡到廣州。面對國民黨軍警憲兵的種種酷刑，他堅貞不屈，大義凜然。同年８月在廣州英勇就義，年僅３６歲。